El brutal asesinato de la hija de un alto mando militar desata una investigación que desafía toda lógica. Las pruebas forenses apuntan a un responsable imposible: un hombre lobo. Sin huellas humanas, sin testigos y con un cuerpo horriblemente destrozado en una fábrica de hielo, la policía se enfrenta al caso más desconcertante de su historia.
La doctora Shara de los Ángeles, médica del Hospital General de Medellín, se verá arrastrada a este misterio cuando un enigmático paciente le revele que posee un poder oculto. Según él, la presencia del hombre lobo en la actualidad es consecuencia de una antigua maldición vinculada a una bestia que sembró el terror en la Francia del siglo XVIII. Todo cambia cuando Shara descubre que un antiguo espejo heredado es, en realidad, un portal capaz de transportarla al año 1769.
En ese mundo desconocido es acogida por Clara, una humilde mujer que vive junto a sus nietas, Camille y Jade, quienes la encuentran inconsciente y sin ropa en medio del camino. Mientras intenta comprender cómo ha llegado allí, Shara deberá abandonar las certezas de la ciencia y enfrentarse a una realidad en la que las leyendas, la magia y las supersticiones son tan reales como la muerte.
Entretanto, en la Medellín contemporánea, durante la siguiente luna llena, la bestia vuelve a atacar. Esta vez el escenario es la hacienda La Ponderosa, propiedad del poderoso narcotraficante Darío Ayala. Lo que comienza como una emboscada termina convirtiéndose en una auténtica guerra. Los sicarios defienden desesperadamente a Carolina, la única hija del capo, pero descubren que ninguna bala puede detener al monstruo. La joven ha sido ofrecida como sacrificio para consumar una venganza nacida años atrás, cuando una mujer ultrajada recurrió a un antiguo chamán para invocar una deidad ancestral que castigara a toda la familia Ayala.
Pronto Shara descubre una verdad aterradora: el hombre lobo existe simultáneamente en dos épocas distintas. Mientras la criatura siga con vida en el siglo XVIII, su maldición continuará manifestándose en el presente. La única forma de romper el ciclo será destruir a la bestia en el pasado. Aunque lucha por aferrarse a su racionalidad, termina comprendiendo que ese ha sido el propósito de su existencia desde antes de nacer.
Su viaje la llevará hasta la corte francesa, donde deberá impedir el asesinato de la delfina María Antonieta durante su traslado desde Viena a Versalles. Una poderosa hermandad secreta ha preparado un atentado que cambiaría el curso de la historia. En una confrontación decisiva, Shara logra dar muerte al hombre lobo de aquella época, salvando a la futura reina de Francia y poniendo fin a la maldición que azota el mundo moderno. En ese mismo instante, la criatura desaparece misteriosamente mientras ataca por última vez la hacienda de Darío Ayala.
Al regresar a Medellín tras cruzar el espejo por última vez, Shara comprende que ya no pertenece a ese mundo. Su corazón ha quedado para siempre en aquella remota villa francesa, junto a las personas que le enseñaron el verdadero significado del amor, la lealtad y el sacrificio. Incapaz de seguir viviendo lejos de ellos, toma una decisión definitiva: abandonar su vida en el presente para regresar al mundo donde encontró su verdadero destino.
Su muerte en este plano deja un profundo vacío entre sus familiares y amigos. Sin embargo, Leticia, su inseparable compañera, se niega a aceptar que toda aquella historia desaparezca con ella. Convencida de que Shara realmente vivió en la Francia del siglo XVIII y llegó a convertirse en una duquesa, inicia una investigación que la conduce hasta las legendarias cartas de la Duquesa de Rousse. Gracias a la ayuda de Camille, una joven estudiante de arte, Leticia emprende un viaje tras las huellas del pasado para encontrar aquellos escritos, convencida de que en ellos descubrirá la verdadera historia de su amiga.
La novela concluye con una emotiva despedida frente a la tumba de Shara. Allí, Leticia comprende que algunas almas jamás pertenecen a un solo tiempo y se despide para siempre de quien el mundo conocería como la Dama de Rojo, una mujer destinada a desafiar la historia, el amor y la muerte.